Settanta soggetti sani sovrappeso consenzienti sono stati sottoposti in base a una scelta casuale per un periodo di sei mesi ad una dieta ipocalorica semplice (gruppo di controllo) o integrata con una formula brevettata a base di proteine, microcostituenti, minerali, vitamine e fibre (gruppo sottoposto al test). Complessivamente 66 soggetti hanno iniziato la dieta (35 del gruppo di controllo, contro 31 del gruppo sottoposto al test: 55 donne, 11 uomini; età media +/-60=41,5+/-1,5 anni; indice di corporatura >/-24,0). Tali soggetti sono stati visitati ogni mese e sottoposti a controlli relativi alle loro capacità vitali, ad esami del sangue ed ematochimici. Sono stati adottati i metodi impiegati per la sperimentazione di nuovi farmaci. Inizialmente i due gruppi da sottoporre alla cura erano comparabili. Tutti i soggetti hanno fornito dati utili per verificare l’efficacia e la sicurezza dei prodotti. I soggetti del gruppo sottoposto al test hanno seguito più rigorosamente la dieta prescritta, sono calati di peso più in fretta (-11+/-6 contro -8+/- 4 kg.; p=0,006; potenza >90%), e si sono avvicinati più rapidamente al peso corporeo che costituiva il loro obiettivo (p<0,01-p<0,001; potenza >80%).

Un soggetto del gruppo di controllo e tre soggetti del gruppo sottoposto a test hanno segnalato eventi sfavorevoli leggeri e contenuti non giustificati dalla condizione preesistente (disturbi gastrointestinali, reazioni cutanee). Non risulta che l’integratore sperimentato aumenti il rischio di verificarsi di eventi sfavorevoli causati dalla dieta ipocalorica che costituisce il punto di riferimento. Dall’esame delle condizioni fisiche e delle capacità vitali, e delle analisi del sangue e da quelle relative alla chimica clinica, non risulta che il gruppo sottoposto al test abbia risentito di effetti negativi; nei soggetti del gruppo di controllo risultavano temporaneamente fuori dalla norma i valori relativi al VLDL, ai trigliceridi, alle alfa-globuline e agli urati.

Lo studio conferma che la dieta ipocalorica è scarsamente seguita dai soggetti sani e può provocare variazioni biochimiche indesiderate. Con l’aggiunta degli integratori adatti i soggetti hanno seguito la dieta con maggior scrupolo, avvicinandosi più rapidamente al peso desiderato, senza un aumento degli eventi sfavorevoli o ripercussioni negative sulla capacità vitale o sui risultati delle analisi relative all’ematologia e alla chimica clinica.

Accettato per la pubblicazione: 3 aprile 1995

Indirizzo per la corrispondenza:

B. Berra, Istituto di Fisiologia e Biochimica, Università di Milano, Via D. Trentacoste 2, Milano, Italia.

L’obesità è un male sociale radicato nei Paesi Occidentali e rappresenta un rischio per la salute di una parte considerevole della popolazione, compresi bambini e adolescenti (6).

La limitazione della calorie è essenziale per calare di peso (7). La cura più efficace contro l’obesità è probabilmente data da un insieme di fattori: la dieta ipocalorica, lo stile di vita e l’attività fisica (8). I principi base sono semplici. Se l’apporto di cibo è inferiore rispetto al dispendio energetico, saranno consumate le calorie immagazzinate magari sotto forma di grasso. Le limitazioni imposte dalla diete possono andare dal digiuno totale ad una leggera riduzione delle calorie. M, indipendentemente dalla natura di tali limitazioni, tutte le diete sono sostanzialmente sbilanciate per quanto concerne la distribuzione delle varie categorie di alimenti, e a volte non forniscono il fabbisogno giornaliero di microcostituenti, minerali e vitamine. Ciò può provocare un grave scompenso metabolico (9). Il caso recentemente segnalato di prolungamento reversibile del tempo Qt da 0,57 secondi (prima della dieta) a 0,72 secondi al momento del ricovero in ospedale, quando è stato diagnosticato un grave attacco di tachicardia ventricolare, pone in risalto i rischi delle diete non bilanciate per la riduzione del peso (10).

Dal punto di vista del paziente e del medico le diete che impongono limitazioni costituiscono una frustazione e un impegno; per facilitare le cose spesso vengono aggiunti alla dieta preparati brevettati per calare di peso. Una quantità di questi preparati sono attualmente venduti in farmacia come prodotti da banco, e sono in commercio anche presso altri punti di vendita non controllati. Le informazioni circa l’efficacia, la sicurezza e le eventuali controindicazioni di questi prodotti spesso non vengono date o sono decisamente insufficienti (11)., anche se il costo dei prodotti può essere molto elevato (12).  Al momento della scelta della cura medici e consumatori devono fidarsi della pubblicità e delle testimonianze fornite circa la sua efficacia, poiché nessun programma ha fornito una stima dei risultati nel tempo a breve e a lungo termine (13).

Solo di recente è stata affrontata scientificamente la questione degli eventuali vantaggi e dei rischi delle diete per la riduzione del peso, esclusivamente però nei casi d obesità grave (14). I soggetti in queste condizioni sono anche quelli che più facilmente ricorrono agli ospedali, ai medici, o che perlomeno chiedono consiglio, e il loro profilo psicologico è diverso da quello dei soggetti che non chiedono di essere curati (15).

Gli autori non erano invece a conoscenza di alcuna approfondita indagine metodologica sull’obesità moderata o leggera (eccesso di peso) che interessa la maggior parte dei potenziali consumatori di prodotti per calare di peso; in questo settore sono maggiori i rischi concessi con le diete non garantite seguite senza controllo medico. Secondo l’esperienza dei medici sono proprio questi i soggetti che rispettano meno la dieta: nel loro caso le variazioni di natura biochimica legate alla dieta passano più facilmente inosservate poiché i soggetti sono poco seguiti dal medico. Perciò gli autori hanno intrapreso una rigorosa indagine metodologica clinica tendente a stabilire se - ed in quale misura - integratori alimentari appropriati possano essere utili nel programma per la riduzione del peso. Secondo gli autori l’integratore adatto potrebbe essere costituito da una serie di preparati che forniscono un ridotto apporto calorico giornaliero e contengono proteine di ottima qualità - per evitare gli inconvenienti delle proteine derivate dal collageno o delle proteine vegetali a basso valore biologico - vitamine, minerali e microcostituenti in quantità tale da soddisfare il fabbisogno giornaliero, e fibre.

La formula brevettata scelta per questo studio non è un medicinale; la vendita è già stata autorizzata. Inoltre i soggetti sottoposti al test erano sani. Comunque, gli autori hanno deciso di adottare il metodo seguito per la sperimentazione dei nuovi farmaci, che si avvale di procedure cliniche corrette, rispetta i criteri della garanzia di qualità e dà risultati rigorosamente confermati dalle statistiche.

Lo studio si proponeva pertanto di stabilire se l’aggiunta di preparati brevettati modifichi direttamente o indirettamente l’andamento del calo di peso, di controllare se a seguito della dieta si verifichino anche variazioni biochimiche  nei soggetti sani in sovrappeso e di determinare se con l’aggiunta di un preparato con le caratteristiche indicate tali variazioni siano maggiori o minori. L’ipotesi sottoposta a verifica era che aggiungere alla dieta un preparato brevettato non produce alcun effetto.

Sono stati presi in considerazione individui adulti di sesso maschile e femminile di età compresa tra i 15 e i 60 anni che si sono rivolti al day-hospital di tre università e centri ospedalieri italiani specializzati situati in parti diverse del Paese. Queste persone erano decisamente in sovrappeso, con un indice della corporatura superiore a 25, indipendentemente dal sesso , ed erano in grado di dare la loro adesione scritta all’esperimento. Sono stati esclusi i soggetti affetti da patologie gravi, quelli che prendevano farmaci che potevano alterare il normale equilibrio nel sangue di lipidi, glucosio e proteine, e quelli che si sottoponevano a cure che hanno come effetto primario o secondario la modifica del peso corporeo (come ad esempio gli antidepressivi triciclici). Si è preso nota dei piccoli disturbi concomitanti e delle relative cure, ma tali disturbi e cure non sono stati considerati un fattore determinante per l’esclusione.

Poiché lo studio è stato compiuto nel rispetto della Dichiarazione di Helsinki (versione) rivista a Hong Kong nel 1989) e di corrette procedure cliniche, ed in conformità con l’autorizzazione di un Comitato Bioetico indipendente, i soggetti potevano ritirarsi dall’esperimento in qualsiasi momento. Inoltre il ritiro era previsto nel caso in cui un soggetto dovesse prendere per ragioni di salute farmaci ritenuti incompatibili, in caso di eventi sfavorevoli intollerabili, di rischi inaccettabili, o in caso di gravi infrazioni al protocollo dell’esperimento, oppure qualora emergessero controindicazioni, o se i soggetti non collaboravano.

Tutti i soggetti studiati o considerati come riferimento sono stati sottoposti per un periodo di sei mesi ad una dieta ipocalorica standard, con progressivo aumento delle calorie giornaliere da Þ1000 a Þ1200 e a Þ1500 cKal rispettivamente durante il primo e il secondo e negli ultimi quattro mesi dell’osservazione. I soggetti sottoposti al test hanno assunto parte di queste calorie sotto forma di formula (Formula 1: 34 g al giorno; Formula 2, fibre: 6 compresse al giorno; Formula 3, oligoelementi: 2 compresse al giorno; Formula 4, minerali: 3 compresse al giorno. Il prodotto Formula 1 può essere preso a colazione o in occasione di un altro pasto adeguando la distribuzione della dieta) brevettata: ai soggetti del gruppo di controllo non sono stati somministrati altri farmaci o integratori in aggiunta alla dieta standard. Nei due gruppi erano bilanciati anche l’apporto totale di calorie e la distribuzione tra proteine, lipidi e carboidrati.

I soggetti sono stati destinati a uno o all’altro dei gruppi nell’ordine in cui sono stati scelti in base a una lista prestabilita stratificata per Centro in blocchi di 10 fornita dal computer secondo criteri di randomizzazione. In base alla presenza di soggetti potenzialmente adatti presso i tre centri scelti, un blocco è stato assegnato a un centro e tre agli altri due. In questo modo i soggetti sono stati reclutati presso i tre centri all’incirca nello stesso periodo.

L’esperimento era aperto, considerata la presenza di preparati aggiuntivi in uno dei due gruppi, e l’effetto che tali preparati potevano avere sul risultato. L’indagine sugli effetti dell’assunzione di una formulazione brevettata specifica in aggiunta a una dieta ipocalorica, con la conseguente leggera riduzione del numero di calorie ingerite tramite l’alimentazione “normale”, era uno dei principali obiettivi dello studio. Si è ritenuto che le eventuali distorsioni nella scelta siano state considerate compensate dalla randomizzazione.

Ogni mese i soggetti sono stati sottoposti ai seguenti controlli: verifica del peso corporeo, indice della corporatura , rapporto tra peso corporeo e peso ideale (media tra le formule di Lorenz e Lanzola, che dipendono esclusivamente da sesso, struttura ossea e altezza), e ad altre misurazioni di carattere fisico come la circonferenza dei fianchi e della vita, lo spessore della piega tricipitale, le capacità vitali (pressione sanguigna, battito cardiaco e ritmo respiratorio, temperatura corporea) e verifica di eventuali eventi clinici sfavorevoli intervenuti. Al momento della scelta, poi mensilmente, per i primi tre mesi, e successivamente dopo il sesto mese, sono stati misurati la concentrazione nel sangue del glucosio a digiuno, il colesterolo totale, HDL, LDL e VLDL, i trigliceridi totali e le proteine totali e frazionate. Ogni tre mesi i soggetti sono stati sottoposti a visita medica completa, si è controllato se hanno fatto uso di altri farmaci e sono stati rilevati dati di laboratorio sulla sicurezza comprendenti i valori relativi agli eritrociti, ai leucociti, all’emoglobina, all’ematocrito, alle piastrine, all’azotemia, alla creatinina, agli urati, alla sierotransaminasi TGP e TGO, alla g-glutamil transpeptidasi (gGT) e alla bilirubina totale. Dopo l’inizio della cura sono stati controllati mensilmente il rispetto della dieta prescritta e l’uso delle forme individuali dell’integratore prescritto.

I dati sono stati elaborati così come erano stati raccolti, ma sono state calcolate anche alcune variabili derivate: la variazione del peso corporeo, il rapporto tra peso corporeo effettivo e peso ideale e quello fra vita e fianchi. Per verificare il rispetto della dieta, abbiamo fatto ricorso a due nuove variabili derivate dagli studi sull’astinenza dall’alcol (16), sulla durata complessiva del periodo in cui la dieta è stata rispettata e sulla durata complessiva rettificata del periodo in cui la dieta è stata rispettata. Il certificato medico comprovava che la dieta era stata rispettata nel periodo intercorso tra l’ultima visita e quella attuale. Qualora il medico abbia dichiarato che la dieta non è stata rispettata o è stata rispettata solo in parte si è considerato che la dieta non sia stata rispettata in tale periodo. La durata complessiva del periodo in cui è stata rispettata la dieta è stata calcolata considerando il numero dei giorni di rispetto assoluto; la durata complessiva rettificata del periodo in cui la dieta è stata rispettata è data dal rapporto tra la durata complessiva rettificata del periodo in cui la dieta è stata rispettata e il periodo effettivo di osservazione, compresi quindi i dati relativi ai soggetti che si sono ritirati; tale valore è stato normalizzato ricavando l’arcoseno della radice quadrata. Si tratta di variabili singole distribuite normalmente per consentire l’impiego dell’analisi parametrica; indicano con una sola cifra in quale misura la dieta è stata rispettata durante l’intera cura, contemplando la possibilità che un soggetto rispetti la dieta solo a periodi alterni e si sottoponga alle visite mediche solo saltuariamente; tali variabili consentono di analizzare l’effettiva intenzione di curarsi.

Sono state compiute analisi statistiche con le procedure del programma SPSS esistenti in commercio. Le variabili nominali sono state comparate ove possibile con il chi-quadro test di Pearson e con il test esatto di Fisher; le variabili dicotomiche e quelle suddivise in classi sono state comparate con il test chi-quadro di Mantel Hänszele ed eventualmente con il test U di Mann Whitney. Le capacità vitali, i test di laboratorio, il peso corporeo, la durata del periodo in cui la dieta è stata rispettata e le relative variazioni sono stati esaminati con l’analisi delle misure ripetute della varianza servendosi dei dati relativi alla successione cronologica delle osservazioni e della cura come strumenti di previsione e del sesso come minore della matrice. Le differenze nell’andamento dei due tipi di cura sono state analizzate attraverso l’interazione cura/tempo dell’analisi delle misure ripetute della varianza. In questa fase dell’indagine lo scopo dell’analisi era semplicemente controllare che vi fossero state variazioni che consentivano di escludere l’ipotesi che i due programmi di cura fossero equivalenti, senza stabilire la portata e l’esatta natura di tali variazioni. Le variazioni nell’ambito delle cure sono state analizzate anche con il test di Friedman per quanto concerne le variabili suddivise in classi.

Le serie di variabili clinicamente rilevanti sono state espresse con un notevole intervallo di confidenza (95%). I test più importanti sono stati eseguiti stimando il potere statistico sperimentale. Il limite di rifiuto dell’ipotesi nulla è stato fissato in p<0,05 (a due code).

Quattro soggetti assegnati a caso al gruppo sottoposto al test che non hanno iniziato la dieta o non hanno preso l’integratore sono stati esclusi dall’analisi.

Altri quattro soggetti non hanno rispettato il protocollo: due, del gruppo di controllo, superavano il limite di età (61,7 e 73,8 anni), mentre tra i soggetti sottoposti al test uno aveva inizialmente un indice della corporatura al di sotto del limite minimo (24,0) e un’altra era in stato di gravidanza durante l’esperimento. I dati relativi a questi soggetti sono stati conservati.

Durante l’osservazione tra i soggetti del gruppo sottoposto al test uno si è ritirato perché si sono verificati eventi sfavorevoli, una è stata ritirata perché in stato di gravidanza e due hanno dichiarato di non essere più disposti a sottoporsi al test. Tutti i dati raccolti sono stati conservati ed elaborati.

Nel complesso, sono risultati disponibili per verificare l’efficacia e la sicurezza della dieta 35 soggetti del gruppo di controllo e 31 sottoposti al test; dati completi erano disponibili rispettivamente per 35 e 27 soggetti. Di conseguenza, si poteva sempre disporre di 35 misurazioni per il gruppo di controllo, e di 31 per il gruppo sottoposto al test, per controllare ce la dieta fosse rispettata (considerando che i soggetti i quali si sono ritirati non l’avessero rispettata) e per le misurazioni al termine del primo mese. 29 misurazioni erano disponibili dopo 2 e 3 mesi, 28 dopo quattro mesi e 27 dopo 5 e 6 mesi. Nell’analisi di misure ripetute sono stati considerati i 27 soggetti che hanno fornito dati completi. Sulle tabelle e sulle figure in questo articolo appaiono tutti i dati disponibili.

Inizialmente i due gruppi era comparabili (Tabella 1). I dati relativi all’apporto calorico, alle fonti delle calorie, all’equilibrio nutrizionale, alle condizioni e alla distribuzione complessiva delle calorie nei due gruppi nel complesso erano sovrapponibili, come desiderato. La dieta effettivamente prescritta ai due gruppi era molto simile per quanto riguarda la quantità giornaliera complessiva di calorie e la distribuzione tra carboidrati, lipidi e proteine.

Tuttavia, al quarto e al quinto mese si è notato che la dieta veniva rispettata più frequentemente dal gruppo sottoposto al test che non da quello di controllo, pur considerando che i soggetti del gruppo sottoposto al test che si erano ritirati non avessero rispettato la dieta. La progressiva diminuzione del rispetto della dieta è risultata significativa dal punto di vista statistico soltanto nel gruppo di controllo (Tabella 2).

I dati osservati per quanto riguarda le condizioni fisiche sono riportati nella Tabella 3; nella Tabella 4 sono indicati i valori derivati. Tutte le variabili di natura fisica riscontrate hanno subito notevoli modifiche in senso positivo, in misura clinicamente rilevante, in entrambi i gruppi trattati. Tuttavia, dall’analisi di interazione cura/tempo è risultato che il calo del peso corporeo e la variazione dello spessore della piega tricipitale sono stati molto più rapidi nei soggetti sottoposti al test; in entrambi i casi il potere statistico era notevolmente elevato (>90%). Risultati ugualmente significativi sono stati riscontrati per quanto riguarda l’indice della corporatura, la variazione del valore assoluto del peso rispetto all’inizio e il rapporto peso effettivo/peso ideale calcolato. Anche queste variazioni hanno un notevole potere statistico.

Dall’analisi dei test di laboratorio (Tabelle 5 e 6) sono emerse variazioni significative nel periodo di osservazione per quanto riguarda la presenza di zucchero nel sangue, il colesterolo e l’albumina. Una interazione cura/tempo statisticamente rilevante è stata osservata anche per il colesterolo (p = 0,021; potenza = 79%), per la variazione del livello del VLDL (p < 0,001, potenza = 98%), per i trigliceridi (p = 0,001; potenza = 97%) e per le alfaglobuline ( p = 0,009, potenza = 85%). Questo effetto sembra essere associato ad un più rapido calo iniziale del livello del colesterolo nel gruppo sottoposto al test, e sembra prevenire l’aumento dei trigliceridi, del VLDL e delle a-globuline dopo tre mesi.

Questo risultato è confermato dalle analisi dei valori di laboratorio fuori dalla norma, controllati comparando ogni valore con quelli di riferimento forniti dal laboratorio di analisi; tali anormalità risultavano molto più frequenti dopo un mese nel gruppo di controllo. In questo gruppo sono stati particolarmente frequenti i valori fuori dalla norma relativi alle a-globuline (14/35 contro 3/28; p = 0,014).

La sicurezza è stata analizzata somministrando integratori per un periodo complessivo di 5.651 giorni, corrispondenti a 15,5 anni di vita del soggetto. Questa somministrazione, sotto stretto controllo medico e con ripetute verifiche per quanto riguarda la sicurezza, consente di individuare gli eventi sfavorevoli molto improbabili, anche se gli eventi che accadono raramente devono essere verificati su un campione più ampio.

Nel complesso, tra i 66 soggetti sui quali sono stati effettuati i controlli relativi all’efficacia e alla sicurezza, due del gruppo di controllo e quattro del gruppo sottoposto al test hanno segnalato eventi sfavorevoli.

Nel gruppo di controllo un soggetto ha accusato una colite e più tardi una colica renale dovute a calcoli renali preesistenti, e un altro ha accusato crampi muscolari alle gambe (senza che vi siano state variazioni dei livelli di magnesio nel sangue). Nel gruppo sottoposto al test, un soggetto ha accusato disturbi gastrici e una colica biliare legati a una colesterosi preesistente, due hanno accusato nausea e dolori ala regione epigastrica o diarrea, e un quarto soggetto un esantema.

Gli eventi sfavorevoli potenzialmente collegati alla cura non immediatamente riconducibili ad una condizione fisica preesistente sono stati perciò uno nel gruppo di controllo e tre in quello sottoposto al test.

Tali fenomeni erano tutti contenuti, di lieve o moderata intensità, e la loro natura e frequenza erano quelle dei disturbi normalmente previsti nel corso di un periodo di osservazione di sei mesi. In due casi la cura è stata temporaneamente sospesa fino alla scomparsa dei sintomi, e poi ripresa senza che si verificassero ulteriori eventi sfavorevoli. Il terzo soggetto del gruppo sottoposto al test ha dichiarato di non essere più disposto a prendere parte all’esperimento dal trattamento senza fornire spiegazioni, ma gli autori ritengono che la sua rinuncia sia da attribuirsi ad un evento sfavorevole e hanno classificato così il suo ritiro.

Le variabili di laboratorio sulla sicurezza sono indicate alla Tabella 7. Solo alcune variabili sono cambiate nel corso del periodo di osservazione: una diminuzione di piastrine, di TGO e di TGP notevole dal punto di vista statistico e una considerevole variazione degli urati. Il tasso di variazione di TGO e TGP è stato diverso tra i due gruppi, come indicano le statistiche significative dell’interazione cura/tempo. Anche per quanto riguarda la creatinina e gli urati la percentuale della variazione è stata molto diversa a seconda del gruppo. Tuttavia, fatta eccezione per gli urati, i cui valori tendevano a crescere leggermente nel gruppo sottoposto a dieta controllata semplice, nessuna delle variazioni osservate era sfavorevole o tendente a valori fuori dalla norma. Ciò è confermato anche dalla notizia che nel complesso i valori fuori dalla norma per quanto riguarda l’ematologia e la chimica clinica sono notevolmente scesi in entrambi i gruppi durante il periodo di osservazione. L’analisi della frequenza di singoli dati di laboratorio fuori dalla norma in tutti i gruppi evidenzia una tendenza generale alla normalizzazione durante il periodo di osservazione. Nei soggetti sottoposti alla cura non vi sono state variazioni apprezzabili nel tasso e nella portata della normalizzazione, né globalmente, né individualmente. Inoltre non sono state riscontrate caratteristiche clinicamente rilevanti in nessuna della variazioni di laboratorio osservate nei singoli soggetti.

Per quanto riguarda le capacità vitali, variazioni statisticamente significative ma di scarsa rilevanza dal punto di vista clinico sono state osservate nella pressione sanguigna (sia quella sistolica, sia quella diastolica sono diminuite leggermente) e nella temperatura corporea (leggermente diminuita). Non sono state osservate differenze tra i gruppi; in particolare, con la statistica di interazione cura/tempo non è stata riscontrata nessuna differenza di tendenze. Non vi sono stati cambiamenti rispetto all’inizio per quanto riguarda i risultati delle visite mediche o l’aggiunta di farmaci.